薪，但期满必须重新聘请。马叙伦工作已满五年，因身体不佳，提出休假半年。胡适在主持校评议会时，决定马叙伦休假一年。马获知后向蒋提出质问，蒋只说：“仍送一年的薪水好了。”但未提及重新续聘之事。马叙伦非常气愤，立即提出辞职。消息传出，北大学生纷纷向学校当局提出质问。蒋梦麟只好退回辞呈，亲自向马道歉，并再三送来聘书。但马叙伦还是离开了北大。
抗战时期，北大、清华、南开三校在长沙组成长沙临时大学，教授们主动要求缩减月薪，共赴国难。于是临大常委会决议教职员薪水按七成支付，会议公推蒋梦麟兼总务长、梅贻琦兼教务长、张伯苓兼建设长。蒋梦麟因终日算账，累出胃病，才让旁人帮他的忙。到西南联大后，蒋的胃病又犯过一次，静养四个月，才得以恢复。
随着战火的蔓延，长沙随时有受到敌人攻击的危险。在蒋梦麟的建议下，蒋介石同意将联合大学迁到昆明。到昆明后，校舍紧张，学生无法安置。为解决校舍问题，蒋梦麟亲自去蒙自考察后，决定将联大文法学院设在蒙自。1938年5月4日，西南联大正式上课，此时距师生全部抵达昆明，仅隔六天时间。
1939年3月1日，蒋梦麟在致胡适的信中写道：“现家移乡间居住，新构茅屋20余间（北大在昆明北郊新建的北大教授临时宿舍，窗户纸是用出国留学生考试的试卷糊的），为此处同人疏散之备……地离昆明四英里。每逢警报，高朋满座。两星期前，几乎每日有警报。……昆明一年以来百物腾贵，米每石已涨至100元以上，前年每石7元。人人叫苦……炭每石近16元。猪肉每斤1元7角。盐每斤6角。鸡蛋每枚1角。同人8折支薪，每月入不敷出。人口较多之家，有午吃饭而晚饮粥者。学生方面，政府每月给贷金14元，幸官米每石50元，犹能吃菜饭充饥。营养大成问题矣。”
蒋梦麟的女儿蒋燕华、梅贻琦的女儿梅祖杉，当时都在联大上学，她们和另外三位女同学，五个人住一间破房。下雨时房顶漏雨，她们就用油布把行李盖好，在屋里打着伞，坐在床上看书。
1943年1月，蒋梦.麟在给胡适的信中抱怨：“联大苦撑五载，……图书缺乏，生活苦难（物价较战前涨百倍以上）。在此情况之下，其退步非人力所可阻止，弟则欲求联大之成功，故不惜牺牲一切，但精神上之不痛快总觉难免，有时不免痛责兄与雪艇（王世杰）、孟真之创联大之意。数月前在渝，孟真责我不之管联大事。我说，不管者所以管也。我发恨时很想把你们三人一棍打死。”
是年9月，美国联合援华会决定拨款100万元，通过中华教育文化基金董事会，设立特别研究补助金，资助昆明地区学术工作人员。就在蒋梦麟等人开始落实这一援助工作时，联合援华会负责人宣布：该会款将用于补贴中国教授们的生活。此事经报纸披露即引起轩然大波，有些人反对靠美国慈善团体的捐款来维持教授生活，蒋介石听说后大发雷霆，最终否决了此次捐助。
费正清回忆：“蒋梦麟于午饭前到我这儿来，我告诉他联合援华会遭受惨败之事。从外表看，他颇像梅贻琦——个子很高，身材消瘦，举止优雅，不过，他是个理智胜过情感的人。他们作为昆明高校的两位领袖，都是以其苦行僧形象著称的，是给人以深刻印象的人物。蒋梦麟近来没有为北大做什么。他已困难到山穷水尽，唯靠典卖仅剩的衣物书籍而维持生活，他的夫人现在正在设法寻找工作而他自己则回到昆明去担任中国最高学府的校长。跟梅贻琦相比，蒋梦麟的经济境况还稍胜一筹。梅夫人化名找到一个工作，结果被发觉，只得中辍。”
1947年，时任国民政府行政院秘书长的蒋梦麟对陈果夫说：“果夫先生啊！现在情形真不对了，这个政府要僵掉了，什么事情也办不通，我们要做一件事，真吃力啊！简直推不动。在行政院两年的经验，我真够苦了。我曾经和委员长说过，好多事情办不通，僵极了。他问我为什么僵极了，我一时又说不出来。只觉得僵得很厉害，简直不能动了！”